- Fizjologia kortyzolu — oś HPA
- Rytm dobowy wydzielania
- Normy i punkty odcięcia kliniczne
- Działanie kortyzolu na narządy
- Niedoczynność kory nadnerczy — choroba Addisona
- Wtórna niedoczynność kory nadnerczy
- Nadczynność kory nadnerczy — zespół Cushinga
- Testy dynamiczne — diagnostyka krok po kroku
- Badania obrazowe nadnerczy i przysadki
- Różnicowanie Cushing vs pseudo-Cushing
1. Fizjologia kortyzolu — oś HPA
Kortyzol jest głównym glikokortykosteroidem produkowanym przez warstwę pasmowatą kory nadnerczy. Jego wydzielanie jest regulowane przez oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową (HPA): podwzgórze wydziela kortykoliberynę (CRH), która stymuluje przysadkę do produkcji kortykotropiny (ACTH), a ta z kolei pobudza korę nadnerczy do produkcji kortyzolu. Kortyzol działa przez sprzężenie zwrotne ujemne — hamuje wydzielanie zarówno CRH, jak i ACTH.
Kortykoliberyna
Kortykotropina
Warstwa pasmowata
Odrębności osi HPA
Warto pamiętać, że każda ostra choroba aktywuje oś PPN, co podwyższa poziomy ACTH i kortyzolu. Z tego powodu nie należy podejmować planowych badań dla oceny osi kortyzolowej u chorego z ostrą chorobą intercurentną.
Kortyzol należy pobierać rano między 6:00 a 8:00, minimum 24 godziny po odstawieniu hydrokortyzonu i minimum 3 dni po odstawieniu methylprednizolonu i prednizonu. Leki zwiększające CBG (estrogeny, tamoksyfen) mogą fałszywie zawyżać wyniki kortyzolu całkowitego.
2. Rytm dobowy wydzielania kortyzolu
Kortyzol wykazuje wyraźny rytm dobowy — najwyższe stężenia występują rano między 6:00 a 8:00, następnie stopniowo spadają przez cały dzień. Fizjologiczne wahania dziennego rytmu wydzielania wykorzystuje się w diagnostyce nadczynności kory nadnerczy.
| Pora dnia | Norma kortyzolu | Norma kortyzolu |
|---|---|---|
| Rano (6:00–10:00) | 133–537 nmol/l | 4,8–19,5 µg/dl |
| Popołudnie (16:00–20:00) | 68–327 nmol/l | 2,5–11,9 µg/dl |
| Noc — nadir (23:00–24:00) | bardzo niskie | < wartości porannych |
Normalnie wartości kortyzolu są najniższe późno w nocy. Podwyższone wartości kortyzolu o godzinie 23.00 mogą być wczesnym objawem zespołu Cushinga — zjawisko to nosi nazwę utraty rytmu dobowego i jest jednym z pierwszych sygnałów hiperkortyzolemii.
Oznaczenie kortyzolu późno wieczorem w surowicy lub ślinie wykorzystuje fizjologiczne wahania dobowego rytmu. Jest jedną z 4 zalecanych metod diagnostyki endogennej hiperkortyzolemii i stanowi prosty, nieinwazyjny test skriningowy wykonywany w warunkach ambulatoryjnych.
3. Normy i kliniczne punkty odcięcia kortyzolu
W klinicznej interpretacji kortyzolu porannego obowiązują ścisłe progi decyzyjne, które pozwalają rozpoznawać i wykluczać niedoczynność kory nadnerczy bez konieczności wykonywania testów dynamicznych. Są to wartości wyznaczone przez badania kliniczne i walidowane w dużych kohortach pacjentów.
| Wartość kortyzolu porannego | Interpretacja kliniczna | Dalsze postępowanie |
|---|---|---|
| ≥ 525 nmol/l (19 µg/dl) | ✓ Wyklucza chorobę Addisona | Brak dalszej diagnostyki NIK |
| 140–524 nmol/l (5–19 µg/dl) | ⚠ Strefa szara | Test Synacthenem obowiązkowy |
| < 140 nmol/l (5 µg/dl) | ↓ Bardzo prawdopodobna NIK | Test Synacthenem + ACTH |
| < 83 nmol/l (3 µg/dl) | ↓↓ Potwierdza NIK | Leczenie + dalsza diagnostyka etiologiczna |
Normy ACTH
| Wartość ACTH | Interpretacja |
|---|---|
| < 5 pg/ml (1 pmol/l) — IRMA | ↓↓ ACTH-niezależny — guz nadnercza (ACA/ACC) |
| 5–20 pg/ml | ↓ Niskie — wtórna NIK (przysadka/podwzgórze) |
| 20–60 pg/ml | ⚠ Strefa szara — wymagana dalsza diagnostyka |
| 7,2–63,3 pg/ml | ✓ Norma laboratoryjna |
| > 60–100 pg/ml | ↑ Wysokie — pierwotna NIK (Addison) lub Cushing |
| > 100 pg/ml | ↑↑ Podejrzenie EAS (ektopowe wydzielanie ACTH) |
| > 200 pg/ml | ↑↑↑ Silne podejrzenie EAS |
Normy DHEA-S
| Parametr | Wartość |
|---|---|
| Norma DHEA-S | 70–492 µg/dl |
| DHEA-S niskie + ACTH niskie + kortyzol wysoki | Gruczolak nadnercza (ACA) |
| DHEA-S wysokie + ACTH niskie + kortyzol wysoki | ⚠ Rak kory nadnerczy (ACC) |
4. Działanie kortyzolu na narządy i układy
Kortyzol jest hormonem o plejotropowym działaniu — wpływa praktycznie na każdy narząd i układ organizmu. Rozumienie tych efektów jest kluczem do interpretacji objawów zarówno niedoboru (choroba Addisona), jak i nadmiaru kortyzolu (zespół Cushinga).
Układ metaboliczny
- Glukoneogeneza: kortyzol nasila produkcję glukozy w wątrobie — stąd hiperglikemia i cukrzyca kortykosteroidowa
- Lipoliza: mobilizacja tłuszczu z kończyn + odkładanie tkanki tłuszczowej centralnej (twarz, kark, brzuch)
- Proteoliza: rozpad białek mięśniowych — osłabienie mięśni proksymalnych, zaniki mięśniowe
- Insulinooporność: kortyzol antagonizuje insulinę → pogorszenie kontroli glikemii w cukrzycy t.2
Układ sercowo-naczyniowy
- Nadciśnienie tętnicze — kortyzol aktywuje receptory mineralokortykosteroidowe w nerkach przy bardzo wysokich stężeniach
- Hiperkortyzolemia u 2–5% chorych z cukrzycą t.2 źle kontrolowaną i 0,25–0,33% z trudnym nadciśnieniem
Układ kostny
- Osteoporoza — kortyzol hamuje osteoblasty i nasila resorpcję kości
- Zwiększone ryzyko złamań patologicznych
Układ odpornościowy
Powszechnie znany jest immunosupresyjny efekt glikokortykosteroidów. W przypadku zespołu Cushinga hiperkortyzolemia prowadzi m.in. do zmniejszenia liczby limfocytów CD4 i NK, a przez to do częstych infekcji oportunistycznych (najczęściej bakteryjnych).
Układ nerwowy
- Zaburzenia nastroju, depresja, lęk, zaburzenia snu
- Zaburzenia funkcji poznawczych, problemy z pamięcią
- Psychoza steroidowa (przy bardzo wysokich stężeniach)
5. Niedoczynność kory nadnerczy — choroba Addisona
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona) jest rzadką chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się niedoborem kortyzolu, aldosteronu i androgenów nadnerczowych przy podwyższonym ACTH. Najczęstsza przyczyna to autoimmunologiczne zapalenie kory nadnerczy.
- Przebarwienia skóry i błon śluzowych — czarnoniebieskawate, szczególnie w miejscach eksponowanych na słońce i tarcie: twarz, szyja, grzbiety dłoni, kolana, łokcie oraz błony śluzowe (jama ustna, pochwa, odbyt)
- Hipotonia ortostatyczna — ciśnienie skurczowe zazwyczaj < 110 mmHg, omdlenia przy wstawaniu
- Ogólne osłabienie i zmęczenie — nasilone, przewlekłe, upośledzające codzienne funkcjonowanie
Pełny obraz kliniczny
| Układ/Objaw | Charakterystyka |
|---|---|
| Skóra | Przebarwienia: twarz, szyja, grzbiety dłoni, blizny, jama ustna, pochwa, odbyt; zanik owłosienia pachowego i łonowego (u kobiet) |
| Ciśnienie | Hipotonia ortostatyczna, ciśnienie skurczowe < 110 mmHg |
| Układ pokarmowy | Nudności, wymioty, bóle brzucha, utrata masy ciała, jadłowstręt |
| Elektrolitów | Hiponatremia, hiperkaliemia, hiperkalcemia |
| Morfologia | Niedokrwistość normocytarna, limfocytoza, eozynofilia |
| Metabolizm | Hipoglikemia, szczególnie na czczo |
| Inne | Bóle mięśni i stawów, depresja, zaburzenia libido |
Diagnostyka laboratoryjna Addisona
Leczenie choroby Addisona
- Hydrokortyzon: 15–30 mg/dobę — ⅔ dawki rano, reszta w ciągu dnia, ostatnia dawka nie później niż ~18:00
- Fludrokortyzon (Florinef): mineralokortykoid — konieczny w pierwotnej NIK
- Zasada podwójnej dawki: przy infekcji/stresie podwoić dawkę HC; przy wymiotach/utracie przytomności → iniekcja HC i.m./i.v.
- Karta/bransoletka SOS: każdy pacjent powinien nosić identyfikację medyczną i mieć przy sobie ampułkę HC
- Autoimmunologiczna (najczęstsza — 80–90%): izolowana lub w zespole APS-1 i APS-2
- Gruźlicze zapalenie nadnerczy (historycznie najważniejsza)
- Krwotok obustronny do nadnerczy (zakrzepica żylna, sepsa, antykoagulanty)
- Przerzuty nowotworowe (rak płuca, piersi, nerki, jelita grubego)
- Grzybicze zapalenie (histoplazmoza, kokcydioidomykoza)
- Leki: ketokonazol, mitotan, etomidat, ryfampicyna
6. Wtórna niedoczynność kory nadnerczy
Wtórna NIK wynika z niedoboru ACTH z przysadki (lub CRH z podwzgórza — trzeciorzędowa NIK). Kluczowa różnica w stosunku do choroby Addisona: brak przebarwień skóry (ACTH nie jest produkowane → brak stymulacji melanocytów) i zazwyczaj zachowana funkcja mineralokortykosteroidowa.
| Cecha | Pierwotna NIK (Addison) | Wtórna NIK (przysadka) |
|---|---|---|
| Przebarwienia skóry | Tak — charakterystyczne | Nie — bladość |
| ACTH | ↑ Wysokie (> 60 pg/ml) | ↓ Niskie (< 20 pg/ml) |
| Mineralokortykosteroidy | Niedobór → Florinef konieczny | Zazwyczaj zachowane |
| Hiperkaliemia | Częsta | Rzadziej |
| Hyponatremia | Tak (mineralokort.) | Tak (SIADH-like) |
| Inne niedobory osi | Rzadko | Często (TSH, LH/FSH, GH) |
Najczęstsze przyczyny wtórnej NIK
- Długotrwała sterydoterapia systemowa + nagłe odstawienie — najczęstsza przyczyna!
- Guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (gruczolak przysadki, craniopharyngioma)
- Pooperacyjna NIK po adenomektomii przysadki
- Limfocytarne zapalenie przysadki (autoimmunologiczne, post-partum)
- Sarkoidoza, histiocytoza, gruźlica siodła tureckiego
- Zespół pustego siodła tureckiego
- Zespół Sheehana (martwica przysadki po porodzie z krwotokiem)
- Napromienianie okolicy przysadki
7. Nadczynność kory nadnerczy — zespół Cushinga
Zespół Cushinga charakteryzuje się endogenną hiperkortyzolemią i dzieli się na ACTH-zależny (70–80% — guz przysadki; 10–15% — ektopowe wydzielanie ACTH) i ACTH-niezależny (guz lub przerost nadnerczy). Najczęstszą przyczyną objawów cushingoidalnych jest jednak egzogenna sterydoterapia.
| Etiologia | Częstość | ACTH | Kluczowa diagnostyka |
|---|---|---|---|
| Guz przysadki (choroba Cushinga) | 70–80% | ↑ > 60 pg/ml | MRI przysadki z Gd, HDDST, test CRH |
| Ektopowe wydzielanie ACTH (EAS) | 10–15% | ↑↑ > 100 pg/ml | CT klatki piersiowej, scyntygrafia SMS |
| Gruczolak nadnercza (ACA) | ~10% | ↓↓ < 5 pg/ml | TK nadnerczy, DHEA-S ↓ |
| Rak kory nadnerczy (ACC) | 5–8% | ↓↓ < 5 pg/ml | TK nadnerczy (guz > 4–6 cm!), DHEA-S ↑ |
| Przerost mikroguzkowy / PPNAD | < 1% | ↓ | TK, badanie genetyczne (CNC) |
Objawy kliniczne zespołu Cushinga
- Twarz księżycowata (moon face) — okrągła, zaczerwieniona, plethora
- Garb bawoli (buffalo hump) — odkładanie tłuszczu na karku i górnej części pleców
- Otyłość centralna z nieproporcjonalnie chudymi kończynami
- Rozstępy skórne (striae) — szerokie, fioletowe/purpurowe (> 1 cm), typowo na brzuchu, udach, ramionach
- Osłabienie mięśni proksymalnych — trudności ze wstawaniem z krzesła bez pomocy rąk
- Plethora — zaczerwienienie twarzy i szyi
- Łatwe siniaczenie — przy minimalnym urazie
- Hirsutyzm u kobiet, zaburzenia miesiączkowania
- Osteoporoza, złamania osteoporotyczne
- Nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie
- Cukrzyca kortykosteroidowa lub nasilenie cukrzycy t.2
Odrębności kliniczne poszczególnych postaci
Ektopowe wydzielanie ACTH (EAS): w przebiegu agresywnych nowotworów rzadko obserwuje się typową symptomatologię metaboliczną — dominuje hipokaliemia z zasadowicą metaboliczną oraz hiperpigmentacja skóry podobna do choroby Addisona (rozkład przebicia jak w Addisonie: twarz, szyja, miejsca odsłonięte i narażone na tarcie). Guzy wywołujące EAS: NET oskrzela, rak drobnokomórkowy płuca, NET grasicy (75% w klatce piersiowej), rak rdzeniasty tarczycy, guzy chromochłonne.
Przerost mikroguzkowy nadnerczy (PPNAD): w zespole Carneya dominują liczne plamiste przebarwienia skóry: twarz, powieki, spojówki, czarne pieprzyki, niebieskie śluzaki skóry. Zespół Cushinga w tej postaci może być trudny do rozpoznania ze względu na różną epidemiologię (szczyt w 2. dekadzie życia).
Przerost wieloguzkowy (McCune-Albright): u dziewczynek dominuje patologia podstawowa — liczne zmiany café au lait, dysplazja włóknista kości, przedwczesne dojrzewanie płciowe. Jedynymi objawami hiperkortyzolemii mogą być niedobór wzrostu i otyłość.
Hiperkortyzolemia wykrywana jest u 2–5% chorych z cukrzycą t.2 źle kontrolowaną i u 0,25–0,33% chorych z nadciśnieniem opornym na leczenie. Warto rozważyć badania przesiewowe w tych grupach.
8. Testy dynamiczne — diagnostyka krok po kroku
Rozpoznanie zespołu Cushinga jest trudne, szczególnie w przypadkach łagodnej hiperkortyzolemii oraz u chorych z incidentaloma nadnercza. Żaden z objawów nie jest patognomiczny — diagnoza musi być potwierdzona testami biochemicznymi.
4 metody diagnostyki endogennej hiperkortyzolemii
| Metoda | Punkt odcięcia | Interpretacja |
|---|---|---|
| UFC dobowe (urinary free cortisol) | > 3–4× ULN → Cushing 3× prawidłowe → wyklucza | Badanie przesiewowe — wymaga wiarygodnej 24h zbiórki + kreatynina |
| Test overnight DXM 1 mg (o 23:00) | Kortyzol rano < 50 nmol/l (1,8 µg/dl) → wyklucza | Fałszywie dodatnie: otyłość, alkohol, depresja, estrogeny, CBG↑, fenobarbital, fenytoina |
| Kortyzol w ślinie o 23:00–24:00 | Niskie → prawidłowe; Podwyższone → podejrzenie | Nieinwazyjne, dobre do skrinigu ambulatoryjnego |
| LDDST (Test Liddle'a I) | Kortyzol 3. dnia < 50 nmol/l + UFC < 27 nmol/dobę → wyklucza | 88% swoistość, 100% czułość; DXM 0,5 mg co 6h przez 2 doby |
Test Synacthenem — diagnostyka NIK
- Dawka: Synacthen (1–24 ACTH) 250 µg i.v.
- Próbki: kortyzol wyjściowy, po 30 i po 60 minutach
- Kryterium prawidłowej rezerwy: kortyzol peak ≥ 551 nmol/l (20 µg/dl)
- LUB: przyrost od wartości wyjściowej ≥ 222 nmol/l (9 µg/dl)
- Brak spełnienia obu kryteriów: niedobór rezerwy nadnerczowej
HDDST — różnicowanie choroba Cushinga vs EAS
- Protokół: DXM 8 mg p.o. o 23:00, kontrola kortyzolu rano o 8:00
- Supresja > 50% wartości wyjściowej → choroba Cushinga (guz przysadki) — ACTH przysadkowy zachowuje częściową wrażliwość na DXM
- Supresja ≤ 50% → EAS lub guz nadnercza
- Ograniczenie: dokładność diagnostyczna tylko 70–80%
- Test 48h (Liddle II): DXM 2 mg co 6h przez 2 doby — zmniejszenie kortyzolu > 50% → choroba Cushinga, czułość ~80%
Test z CRH — różnicowanie Cushing vs EAS
- Protokół: próbki co 15 min przez 2 godziny od podania CRH
- Kryterium choroby Cushinga: kortyzol max > 20% powyżej wartości podstawowej ORAZ ACTH max > 50% wartości podstawy
- Brak odpowiedzi: EAS — autonomiczne wydzielanie ACTH w guzie ektopowym nie reaguje na CRH
- W większości chorych z przysadkowym wydzielaniem ACTH dożylne podanie CRH powoduje wzrost ACTH i kortyzolu, czego nie stwierdza się u chorych z EAS
Test LDDST + CRH — różnicowanie Cushing vs pseudo-Cushing
- 48h LDDST (DXM 0,5 mg co 6h), następnie dożylna iniekcja CRH 6h po ostatniej dawce DXM
- Kortyzol i ACTH oznaczane 15 min przed i po CRH
- Cushing: ACTH po CRH > 27 pg/ml (5,9 pmol/l) + kortyzol > 70 nmol/l (2,5 µg/dl)
- Pseudo-Cushing: ACTH < 27 pg/ml + kortyzol < 70 nmol/l
9. Badania obrazowe nadnerczy i przysadki
Badania obrazowe nie powinny wyprzedzać oceny biochemicznej. Niecelowane obrazowanie nadnerczy lub przysadki daje bowiem blisko 10% prawdopodobieństwo przypadkowego znalezienia nieczynnych hormonalnie gruczolaków (incidentaloma).
TK nadnerczy
- Badanie z wyboru w ACTH-niezależnym zespole Cushinga
- Wykonuje się z kontrastem; ewentualnie MR nadnerczy
- Obustronne zmiany: wieloguzkowy przerost lub PPNAD
- Jednostronne powiększenie: guz (ACA, rzadziej ACC)
- Zmiana > 4–6 cm → istotnie zwiększa prawdopodobieństwo ACC
MRI przysadki z kontrastem gadolinowym
- Badanie z wyboru przy podejrzeniu przysadkowego źródła ACTH (choroba Cushinga)
- U ok. 60% chorych ujawnia obecność zazwyczaj mikrogruczolaka
- W MR guza przysadki o średnicy > 6 mm potwierdza rozpoznanie przy typowym obrazie kliniczno-biochemicznym
- Uwaga: kortykotropowe lub nieuwydaczniające się mikrogruczolaki mogą sprawiać, że obraz przysadki jest pozornie prawidłowy
BIPSS — cewnikowanie zatok skalistych dolnych
Przy nieujawnionej zmianie w MR przysadki przeprowadza się obustronne cewnikowanie zatok skalistych dolnych (BIPSS) — próbuje się ustalić stronę, po której znajduje się ukryta zmiana. Jest to przydatne również w różnicowaniu przysadkowego i ektopowego źródła ACTH.
10. Różnicowanie zespół Cushinga vs pseudo-Cushing
Wszystkie testy diagnostyczne mogą dawać wyniki zarówno fałszywie pozytywne, jak i fałszywie negatywne. Przyczyny fałszywie dodatnich wyników testów Cushinga to: otyłość, alkoholizm, przewlekła choroba nerek, zaburzenia afektywne, odżywiania, ekstremalny wysiłek, leki podwyższające CBG (estrogeny, tamoksyfen) oraz leki przyspieszające metabolizm DXM (fenobarbital, fenytoina).
| Rodzaj badania | Zespół Cushinga | Pseudo-Cushing |
|---|---|---|
| Badania pierwszego rzutu | ||
| LDDST | brak hamowania kortyzolu | prawidłowe hamowanie |
| Stężenie kortyzolu o 24:00 | podwyższone (> 7,5 µg/dl; > 207 nmol/l) | prawidłowe (< 7,5 µg/dl; < 207 nmol/l) |
| Badania drugiego rzutu | ||
| Test z desmopresyną (DDAVP 10 µg i.v.) | wzrost ACTH o 50% oraz kortyzolu o 20% | brak wzrostu ACTH o 50% oraz kortyzolu o 20% |
| LDDST + i.v. CRH (100 µg) | ACTH > 27 pg/ml (5,9 pmol/l) kortyzol > 2,5 µg/dl (70 nmol/l) | ACTH < 27 pg/ml kortyzol < 2,5 µg/dl (70 nmol/l) |
| Badania trzeciego rzutu (*niepolecane) | ||
| Test hipoglikemii poinsulinowej (0,3 U/kg m.c.)* | brak wzrostu ACTH i kortyzolu | wzrost ACTH i kortyzolu (pseudo-Cushing na tle depresji) |
| Test z loperamidem (16 mg p.o.)* | brak spadku kortyzolu < 5 µg/dl (< 138 nmol/l) | spadek kortyzolu < 5 µg/dl (< 138 nmol/l) |
| Test z naloxonem (20 mg/kg m.c. i.v.)* | upośledzony przyrost ACTH i kortyzolu dużego stopnia | upośledzony przyrost ACTH i kortyzolu małego stopnia |
| Test z heksareliną (2 µg/kg m.c.)* | wzrost ACTH i kortyzolu (w chorobie Cushinga) | brak wzrostu (pseudo-Cushing indukowany alkoholem) |
*Testy niepolecane ze względu na objawy niepożądane lub małą wartość dyskryminującą / wysokie koszty
Wciąż nie ma testu, który definitywnie określałby etiologię zespołu Cushinga. Rozpoznanie wymaga zawsze połączenia wyników biochemicznych, obrazowych i klinicznych. Leczenie kieruje się ku chirurgii jako metodzie z wyboru dla wszystkich endogennych postaci hiperkortyzolemii.
Kalkulator Nadnerczy — oceń wyniki online
Kortyzol · ACTH · DHEA-S + 5 testów dynamicznych (Synacthen, ONT, Liddle, HDDST, CRH)
▶ Otwórz kalkulator